Teixobactin : Antibiotik Baru Yang Membunuh Bakteri Tanpa Menimbulkan Resistensi

Pertambahan mikroorganisme resisten antibiotik (Multidrugs Resistence Microorganism, MDRO) merupakan penyebab penyakit infeksi yang menyebabkan mortalitas tinggi, terutama pada negara berkembang (Arias dan Murray 2012). MRDO adalah mikrob patogen pada manusia yang mampu bertahan terhadap antibiotik. Serangan penyakit akibat MRDO tersebut diperkirakan akan menyebabkan mortalitas lebih besar dibandingkan kanker pada beberapa tahun mendatang (WHO, 2014). Sementara itu, jumlah senyawa antibiotik baru yang dikembangkan sangat sedikit, membutuhkan biaya besar dan waktu yang sangat lama untuk mengembangkannya, hingga kebutuhan akan antibiotik baru tidak dapat dipenuhi (Bush et al. 2011).

Kebutuhan akan antibiotik dipenuhi dengan memodifikasi antibiotik yang telah ada sebelumnya (Ling et al. 2015). Hampir 99% dari seluruh spesies di alam tidak dapat dikulturkan di laboratorium merupakan sumber antibiotik baru yang potensial (Lewis, 2013).

Pada penelitian ini telah ditemukan metode yang dapat menumbuhkan mikroorganisme unculturable pada skala laboratorium dengan meniru habitat asli mereka, misalnya, dengan menambahkan faktor pertumbuhan khusus seperti siderofor yang menyuplai ion logam khusus seperti ion besi. Para ilmuwan telah mengembangkan perangkat isolasi in situ mikroorganisme yang diberi nama iChip . Ditemukan pula antibiotik baru pada penelitian ini.

Metode isolasi menggunakan iChip telah berhasil menumbuhkan beberapa mikroorganisme unculturable dari berbagai habitat seperti tanah dan perairan dengan berbagai potensi.  Salah satunya adalah bakteri unculturable yang dapat menghasilkan antibiotik baru seperti lassomycin (Penders et al., 2013).

Antibiotik ini dapat membunuh bakteri Mycobacterium tuberculosis, dengan menginhibisi enzim protease ClpP1P2C1 . Terhambatnya aktivitas protease tersebut, akan membuat sel Mycobacteria kekurangan ATP, karena C1 ATPase menghentikan produksi ATP. Pada Jurnal ini, dilaporkan tentang antibiotik baru, teixobactin, yang diisolasi dan dikarakterisasi dari spesies mikroorganisme unculturable Elefteria terrae asal tanah yang ditumbuhkan secara in situ dengan perangkat yang disebut iChip.

Identifikasi dan Karakterisasi Teixobactin

Telah berhasil diisolasi 10.000 isolat bakteri dari tanah berumput Maine dengan menggunakan iChip. Jumlah ini sangat signifikan apabila dibandingkan dengan metode konvensional, yang hanya mampu mengisolasi 1% dari total populasi mikroorganisme yang ada dalam tanah. Bioassay dilakukan pada ekstrak senyawa bioaktif dari seluruh isolat menggunakan bakteri Staphylococcus aureus.

Diantara isolat-isolat tersebut, Eleftheria terrae merupakan isolat dengan zona hambat terbesar. Berdasarkan sekuensing gen penyandi 16s rRNA dan hibridisasi DNA genom (gDNA) menggunakan RAST, E. terrae merupakan bakteri Gram negatif dari genus dan spesies baru yang memiliki kekerabatan dekat dengan genus Aquabacteria (Gambar 2.).
Gambar 2 Pohon filogenetik E. terrae berdasarkan gen penyandi 16s rRNA dan gDNA

Bacaan lanjutan  17 Manfaat Bakteri Probiotik Bagi Kesehatan Manusia

Hasil isolasi senyawa bioaktif parsial menunjukkan, bahwa bakteri tersebut menghasilkan senyawa antimikrob dengan massa sebesar 1,242 Da berdasarkan NMR dan analisis Marfey. Molekul ini diberi nama teixobactin yang belum pernah dilaporkan sebelumnya. Teixobactin merupakan molekul deksipeptida yang mengandung enduracididine, methyl-phenylalanine, dan empat buah D-asam amino. Molekul ini disintesis oleh dua buah kompleks gen non-ribosomal polypeptide synthase (NRPS) yang diberi nama txo1 dan txo2 (Gambar 3)
Gambar 3. a) NRPS penyandi teixobactin txo1 dan txo2 b) Struktur sistematis teixobactin
menunjukkan metil-fenilalanin yang dimetilasi oleh metiltransferase pada domain txo1 c) struktur teixobactin.

Mekanisme Kerja dan Resistensi Terhadap Teixobactin

Teixobactin memiliki kemampuan antibakteri yang kuat, terutama pada bakteri gram positif, termasuk strain MRDO dengan MIC kurang dari 1 μg mL-1. Teixobactin efektif menghambat Clostridium difficile dan Bacillus anthracis dengan MIC 5 ng mL-1. Teixobactin juga lebih efektif membunuh S. aureus pada fase akhir eksponensial dibandingkan vancomicin dan oxacillin, bahkan menunjukkan aktivitas bakterisida melawan vancomicin intermediate resistance S. aureus (VISA). VISA merupakan salah satu ancaman bagi pasien di rumah sakit karena sangat sedikit bakterisida yang efektif melawan strain tersebut (Kollef, 2007).

Aktivitas dan MIC teixobactin secara lengkap ditampilkan dalam Tabel 1.
Tabel 1. Aktivitas teixobactin pada beberapa strain bakteri patogen yang ditentukan
dengan metode mikrodifusi oleh Micromyx (USA)

Bakteri S. aureus dan M. tuberculosis yang ditumbuhkan pada media yang mengandung teixobactin sebanyak 4×MIC tidak menginduksi resistensi kedua bakteri tersebut terhadap teixobactin. Bahkan dengan menambahkan teixobactin secara bertahap selama 27 hari, juga tidak menginduksi resistensi terhadap senyawa tersebut. Untuk mengetahui mekanisme kerja teixobactin, dilakukan uji pada berbagai molekul pada jalur biosintesis utama S. aureus, seperti biosintesis peptidoglikan, DNA, protein, dan RNA.

Bacaan lanjutan  Mekanisme Probiotik Menurunkan Kolesterol Darah

Hasil pengujian menunjukkan menunjukkab bahwa molekul teixobactin tidak menempel pada DNA, RNA, dan protein. Sehingga dapat disimpulkan bahwa target utama dari kinerja teixobactin adalah menghambat biosintesis peptidoglikan.

Berdasarkan fakta bahwa resistensi tidak muncul, maka Ling et al (2015) menyimpulkan bahwa teixobactin memiliki target yang sama dengan vancomicin yakni Lipid II (lipid II-D-Ala-D-Ala), prekursor dari peptidoglikan. Hal ini dibuktikan dengan akumulasi UDP-MurNAc-pentapeptida pada perlakuan
teixobactin 1×MIC hingga 5×MIC dengan jumlah yang sama dengan vancomicin 10×MIC (Gambar 2.a).

Kelebihan dari teixobactin dibandingkan vancomicin adalah kemampuan teixobactin menempel pada Lipid II yang termodifikasi seperti lipid II-D-Ala-D-Lac atau lipid II-D- Ala-D-Ser. Hal ini dibuktikan dengan berkurangnya intermediet lipid pada komponen dinding sel yang dimurnikan saat dicampur dengan teixobactin (Gambar 2.b)
Gambar 4. a) Akumulasi UDP-MurNAc-pentapeptida pada perlakuan dengan berbagai
konsentrasi teixobactin dan vancomicin. b) Hasil TLC komponen dinding
sel yang diberi perlakuan teixobactin.

Lipid II disintesis di sitoplasma bakteri dan dibawa ke permukaan sel oleh protein MurJ48 atau FtsW49. Sedangkan Lipid III, prekursor dari wall thecoic acid (WTA) juga disintesis di sitoplasma dan ditranslokasikan ke membran sitoplasma oleh ABC-transporter TarGH50. Teixobactin (TEIX) berikatan dengan lipid II and lipid III.

Kompleks ikatan teixobactin dengan kedua prekursor dinding sel tersebut menginhibisi biosintesis peptidoglikan dan WTA (Gambar 3). Hal ini akan menyebabkan sel kehilangan permeabilitas dan akan mengalami lisis karena sel tidak terlindungi oleh dinding sel yang gagal terbentuk.

Selain itu, akumulasi intermediet sintesis WTA bersifat letal terhadap bakteri karena bersifat toksik. Asam tekoat juga berfungsi mengikat enzim autolisin yang akan mendegradasi dinding sel. Autolisin yang terlepas karena tidak terbentuknya WTA akan mengakibatkan sel mati karena dinding sel yang didegradasi oleh autolisin (D’Elia et al. 2006).

 

Gambar 5. proses inhibisi biosintesis peptidoglikan dan WTA oleh teixobactin

Kesimpulan

Telah berhasil diisolasi 10.000 isolat asal tanah padang berumput di daerah Maine dengan menggunakan iChip. Dari 10.000 isolat tersebut, E. terrae merupakan isolat dengan daya hambat terbesar pada pertumbuhan bakteri S. aureus. Hasil fraksinasi ekstrak bahan organik dari E. terrae menunjukkan bahwa senyawa peptida non-ribosom, teixobactin merupakan senyawa antibiotik yang bertanggung jawab terhadap aktivitas antibakteri E. terrae.

Teixobactin memiliki aktivitas bakterisida yang tinggi pada bakteri Gram positif dengan MIC kurang dari 1 μg mL-1. Teixobactin bekerja dengan mengikat Lipid II dan Lipid III yang berperan dalam sintesis dinding sel. Bakteri-bakteri MRDO (diwakili S. aureus VISA) yang dipaparkan pada teixobactin tidak bermutasi dan menumbulkan resistensi, setelah terpapar teixobactin.

Sumber Pustaka

Arias CA, Murray BE. 2012. The rise of the Enterococcus: beyond vancomycin resistance. J. Nat. Rev. Microbiol. 10(4):266–78.

Bacaan lanjutan  Mekanisme Probiotik Menurunkan Kolesterol Darah

Bush K, Courvalin P, Dantas G, Davies J, Eisenstein B, Huovinen P, Jacoby GA, Kishony R, Kreiswirth BN, Kutter E, et al. 2011. Tackling antibiotic resistance. J. Nat. Rev. Microbiol. Rev Microbiol. 9(11):894–896.

D’Elia, M. A. 2006. Lesions in teichoic acid biosynthesis in Staphylococcus aureus lead to a lethal gain of function in the otherwise dispensable pathway. J. Bacteriol. 188(24): 4183–4189.

Ling LL, Schneider T, Peoples AJ, Spoering AL, Engels I, Conlon BP, Mueller A, Hughes DE, Epstein S, Jones M, et al. 2015. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature 517(7535):455–459.

Kollef, M. H. 2007. Limitations of vancomycin in the management of resistant staphylococcal infections. J. Clin. Infect. Dis. 45(4): 191–195.

Penders J, Stobberingh EE, Savelkoul PHM, Wolffs PFG. 2013. The human microbiome as a reservoir of antimicrobial resistance. J. Front. Microbiol. 4(4):1–7.

Schneider T, Kruse T, Wimmer R, Wiedemann I, Sass V, Pag U, Jansen A, Nielsen AK, Mygind PH, Raventós DS, et al. 2010. Plectasin, a fungal defensin, targets the bacterial cell wall precursor Lipid II. Science 328(5982):1168–1172.

[WHO]. World Health Organization. 2014. Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014 [Internet]. [Diunduh 24 Desember 2016]. Tersedia pada: http:// www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en/

Incoming search terms:

  • antibiotik terbaru
  • jurnal antibiotik terbaru
  • jurnal terbaru mikrobiologi
  • 5 antibiotik terbaru
  • Antibiotika baru terkini
  • jurnal ilmiah mekanisme kerja antibiotik
  • jurnal penelitian antibiotik tahun 2016
  • Macam antibiotik terbar
  • perbaikan untuk isolat antibiotik
author
Author: 
Laila Karomah yang lebih sering berpetualang di dunia maya sebagai evilgenius, merupakan mahasiswi Mikrobiologi Institut Pertanian Bogor. Bidang yang digemari oleh pegiat IT otodidak ini adalah mikrobiologi kesehatan, mikrobiologi lingkungan, bioteknologi mikrob, dan enzimologi.

Leave a reply "Teixobactin : Antibiotik Baru Yang Membunuh Bakteri Tanpa Menimbulkan Resistensi"

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.